Contribution à l'identification de nouveaux gènes impliqués dans la Déficience intellectuelle liée au Sexe(X-LID) par séquençage à haut débit de l’exome du chromosome X avec la technologie SOLiD

Résumé : La Déficience Intellectuelle liée au chromosome X (X-LID), anciennement appelée RMLX (retard mental lié au chromosome X) est une pathologie fréquente (3 % de la population) et handicapante. Cette déficience se manifeste par la réduction de la capacité à comprendre les informations nouvelles ou complexes, des difficultés d’acquisition de nouvelles compétences et l’échec dans la gestion de sa vie en toute autonomie ; celle-ci est souvent accompagnée par un dysmorphisme corporel. Cette pathologie s’installe dès l’enfance (avant l'âge de 18 ans) et a des répercussions sur le développement de l’individu (QI<70). La pathogénie de la déficience intellectuelle reste obscure et dans 50 % des cas, la cause n’est pas connue. Dix pour-cent (10 %) des cas de la déficience intellectuelle seraient liés à des gènes localisés sur le chromosome X, avec une mutation transmise par les mères et affectant principalement les garçons. Parmi les 931 gènes du chromosome X, seulement 114 gènes ont été identifiés comme gènes de déficience intellectuelle. Le dernier (le gène SSR4) fut caractérisé en mars 2014. À l’heure des technologies du séquençage de haut débit, le laboratoire de génétique moléculaire de l’hôpital Necker de Paris s'est doté d’une plateforme d’identification de mutation génétique humaine par séquençage à haut débit permettant le diagnostic des maladies rares. L’objectif de mon travail de thèse était d’appliquer l’approche du séquençage à très haut débit (technique SOLiD) dans l’identification de nouveaux gènes de la déficience intellectuelle liée au chromosome X chez des familles ayant des garçons atteints de déficience intellectuelle non-syndromique, d’identifier les mutations des gènes qui sont déjà connus et d’en discuter la corrélation génotype-phénotype. L’approche que j’ai utilisée dans cette étude est le diagnostic génétique par séquençage à haut débit de l’exome du chromosome X de vingt sujets appartenant à dix familles (X-LID) françaises. La procédure consiste à capturer l’exome du chromosome X des patients atteints, à l’enrichir par la technologie Rain-Dance, puis à le séquencer dans notre plateforme avec un séquenceur à haut débit de la technologie SOLiD5500 afin d’analyser les résultats et pour ne retenir que les nouvelles mutations et commenter leur pouvoir pathogène. Cette étude a mis en évidence de nouvelles mutations dans 21 gènes, dont neuf gènes ne sont pas encore décrits parmi les gènes X-LID et a révélé l’importance de l’hétérogénéité génétique tout en relevant la possibilité de l’effet des charges mutationnelles et le rôle gènes modificateurs. Certaines nouvelles mutations, nous les avons identifiées dans des gènes connus pour leur implication dans la déficience intellectuelle et les avons publiées durant les études doctorales. Pour confirmer la causalité des nouveaux gènes ayant muté chez les familles atteintes, des études fonctionnelles supplémentaires in vivo doivent être appliquées tout en suivant les publications sur le même sujet afin de comparer avec des cas similaires.
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Thèse
Génétique. Université Sorbonne Paris Cité, 2016. Français. 〈NNT : 2016USPCB009〉
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Soumis le : vendredi 8 septembre 2017 - 18:45:10
Dernière modification le : dimanche 10 septembre 2017 - 01:04:40

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Habib Bouazzi. Contribution à l'identification de nouveaux gènes impliqués dans la Déficience intellectuelle liée au Sexe(X-LID) par séquençage à haut débit de l’exome du chromosome X avec la technologie SOLiD. Génétique. Université Sorbonne Paris Cité, 2016. Français. 〈NNT : 2016USPCB009〉. 〈tel-01584476〉

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